Khi quân Pháp nổ súng tái chiếm Nam Bộ, với vai trò Trưởng ban tiếp tế quận Hóc Môn, bà phụ trách tiếp tế các mặt trận Tham Lương, Bến Phân, Chợ Cầu cho Giải phóng quân liên quận Hóc Môn – Bà Điểm – Đức Hòa.[2] Tuy nhiên, trước sức mạnh của quân Pháp, các mặt trận đều bị vỡ. Các lực lượng chống Pháp đều phải rút ra ngoại vi để hoạt động kháng chiến. Do hoàn cảnh có ba con nhỏ và chồng đang công tác tại Ban an ninh quận, bà được khuyên trở về nhà làm ăn, nuôi con. Hai lần đề đạt ý nguyện tham gia kháng chiến, nhưng đều bị từ chối, bà bị buộc phải giải ngũ trở về nhà.[7]

Không cam tâm đứng ngoài, bà nảy ra ý định thành lập đơn vị riêng. Bà tập hợp những người cùng có hoàn cảnh muốn tham gia kháng chiến nhưng bị buộc phải giải ngũ, thành lập một đội tuyên truyền vũ trang, vừa sản xuất tự túc nuôi thân, vừa đánh giặc, gọi là đội công tác xã Thới Tứ.[2][8] Đây chính là tiền thân của Ban công tác Thành số 12 và Đại đội 2804.[7]

Đội công tác do bà chỉ huy gồm 5 "tiểu đội",[9] có 2 nam, 2 nữ và 1 trẻ em,[2] thu thập một số lựu đạn, thực hiện liên tiếp các trận đánh bằng lựu đạn vào quân Pháp và các chức sắc cộng tác với chính quyền Pháp tại chợ Hóc Môn, Nhà Việc, chùa Ông, chợ Cầu.[7] Đặc biệt với trận đánh ngày 12 tháng 12 năm 1945, đội công tác của bà tiêu diệt được một tiểu đội lính Pháp và được Ban chỉ huy Giải phóng quân Liên quận gửi giấy khen và tặng một khẩu súng ngắn 7,65 ly.[2]

Do những trận đánh này mà uy tín của đội công tác của bà lên cao và có ngày càng nhiều người gia nhập. Tên tuổi Năm Bi cũng bắt đầu được nhiều người biết đến. Với số vũ khí thu thập được, bà dần xây dựng thành một đội quân chiến đấu độc lập, thành lập căn cứ tại Rỗng[10] ông Hồ (Hóc Môn).[11] Đội công tác của bà được Tư lệnh Nguyễn Bình công nhận là một đơn vị chính thức gọi là Ban Công tác Thành số 12 và đơn vị chiến đấu của bà mang phiên hiệu Đại đội 2804, thuộc Chi đội 12,[12] do bà làm chỉ huy trưởng. Trong Đại đội của bà còn tổ chức cả một tiểu đội gồm các hàng binh người Âu trong quân đội Pháp.[2] Với đội quân này, bà tổ chức nhiều trận tập kích, khủng bố trong vùng quân Pháp kiểm soát, làm ngay cả đối phương cũng phải nể phục. Bấy giờ bà chưa biết chữ, nên các bản án khủng bố do bà ký tên run tay, chữ "Bi" giống số "131", do đó quân Pháp ở Hóc Môn gọi bà là Madame 131 hay Capitaine 131.[2][7]

Năm 1948, bà được cử làm Tiểu đoàn phó Tiểu đoàn 935, Trung đoàn 312.[13] Hai năm sau, bà được giao nhiệm vụ xây dựng căn cứ Dương Minh Châu cùng với 30 đồng chí, phần lớn là thương bệnh binh, được tổ chức thành bộ khung của Tiểu đoàn 999, có nhiệm vụ mở đường xây dựng căn cứ địa nối liền Nam Bộ với Campuchia.[2][5] Tại vùng biên giới, bà đã cho tổ chức các hoạt động căn cứ và tiếp tế thành công, tạo tiền đề cho sự phát triển của căn cứ về sau trong Chiến tranh Việt Nam. Bà rất chú trọng hoạt động tuyên truyền vận động dân chúng, vì vậy được người dân Khmer vùng này kính trọng và gọi bằng biệt danh Lục thum[14] Bi.[5][7]

Năm 1953, bà được cử tham gia đoàn công tác ra Việt Bắc. Tại đây, lần đầu tiên bà được gặp mặt Chủ tịch Hồ Chí Minh và được ông đặt biệt danh Nữ kiệt miền Đông.[4][5][7] Trong dịp này, bà cũng được trao tặng Huân chương kháng chiến chống Pháp hạng Nhất.